Een spermadonor verwekt 67 kinderen. Dan blijkt dat hij een risicogen draagt, en tien van zijn kinderen hebben al kanker gekregen. Hoe kan dit gebeuren?

Het was eind 2023 toen Edwige Kasper voor het eerst hoorde over het probleem met TP53. De afkorting staat voor een gen waarin de jonge geneticus gespecialiseerd is in het Universitair Ziekenhuis van Rouen, Frankrijk. Het was ook de focus van een brief die een collega haar doorstuurde.

Daarin informeert een spermabank in Kopenhagen, die in heel Europa actief is, een voormalige klant van de vruchtbaarheidskliniek dat er een "variant van onbekende betekenis" in het TP53-gen is ontdekt in het sperma van de biologische vader van haar kind. De Europese Spermabank voorziet maar liefst 75 families van donorsperma. Kasper kan zich dus voorstellen dat de vrouw waarschijnlijk niet de enige is die zo'n brief ontvangt.

"Variant met onduidelijke klinische betekenis" – dit betekent feitelijk: de lettercode van het gen bevat een fout ten opzichte van de veelvoorkomende variant, maar de gevolgen zijn nog onduidelijk. TP53 is echter een van de genen waarin je een fout het minst zou willen hebben. Het speelt zo'n centrale rol in de lichaamscellen dat onderzoekers het een eigen eretitel hebben gegeven: "Bewaker van het Genoom."

TP53 bevat de blauwdruk voor het eiwit p53, een zogenaamde tumorsuppressor die de deling en groei van cellen vertraagt ​​wanneer hun genetisch materiaal beschadigd is. Dit geeft de cel de tijd om de schade te herstellen of zichzelf uit te schakelen door middel van "geprogrammeerde celdood". Met andere woorden: p53 voorkomt kanker.

Hoewel elke cel een vaderlijke en een moederlijke kopie van dit gen bevat, leidt het verlies van zelfs maar één van deze kopieën door een mutatie tot onvoldoende productie van tumorsuppressoren. Hierdoor worden ontluikende tumorcellen niet meer effectief bestreden; het risico om vóór het 30e levensjaar kanker te ontwikkelen, neemt met een factor 50 toe.

Deze aangeboren vatbaarheid voor verschillende soorten kanker wordt het Li-Fraumeni-syndroom genoemd en manifesteert zich vaak al in de kindertijd. De enige tegenmaatregel is nauwlettend toezicht op de getroffenen om tumoren vroegtijdig op te sporen en te behandelen.

Kasper beseft al snel uit de brief dat de mutatie in het geval van de Deense donor niet ongevaarlijk is: de man zelf verkeert in goede gezondheid, zo staat erin, maar er zijn al gevallen van bloedkanker bij zijn kinderen voorgekomen. Het verdere gebruik van het sperma van deze donor is inmiddels stopgezet. Er wordt ook op gewezen dat de mutatie in minder dan de helft van al het sperma van de man wordt aangetroffen – met terugwerkende kracht wordt spermadonatie een loterij.

In het daaropvolgende jaar begon Kasper aan een detectiveachtige zoektocht naar genetische aanwijzingen. Ze analyseerde de tot dan toe onbekende variant met behulp van computergestuurde voorspellende modellen en speurde naar relevante onderzoeksresultaten. Tegelijkertijd onderzochten collega's in heel Europa gevallen in hun eigen land.

Kasper presenteerde de onderzoeksresultaten twee weken geleden op het jaarlijkse congres van de European Society of Human Genetics in Milaan. Ze bevestigden het vermoeden: de variant is waarschijnlijk kankerverwekkend. Ze identificeerden 67 kinderen van de donor uit 46 gezinnen, allemaal geboren tussen 2008 en 2015.

De gevallen zijn verspreid over acht Europese landen, waarvan 51 alleen al in België. De overige kinderen wonen vermoedelijk in Frankrijk, Duitsland, Denemarken, Zweden, Spanje, Griekenland en het Verenigd Koninkrijk. De defecte genvariant werd bij 23 van deze kinderen aangetroffen, van wie er tien al kanker hebben ontwikkeld, aldus Kaspers rapport.

Deze ontnuchterende cijfers zijn verschrikkelijk nieuws voor de getroffen families. De vraag rijst of en hoe dit lijden voorkomen had kunnen worden.

Op basis van alles wat over dit specifieke geval bekend is, kunnen noch de donor, noch de spermabank van wangedrag worden beschuldigd. Dit specifieke geval is een heel bijzonder geval: de mutatie is een zogenaamde kiemcelmozaïek.

Dit betekent dat de donor het genetische defect niet van een ouder heeft geërfd, legt Sven Cichon, humaan geneticus aan het Universitair Ziekenhuis van Bazel, uit. De mutatie ontstond spontaan tijdens de vroege ontwikkeling van de man in een van de voorlopercellen waaruit uiteindelijk sperma wordt gevormd. "Vervolgens werd de mutatie doorgegeven aan alle cellen die zich uit deze voorloper ontwikkelden – en dus ook aan het later geproduceerde sperma. Afhankelijk van hoe vroeg of laat de mutatie plaatsvond, is het aandeel gemuteerd sperma hoger of lager."

Omdat alleen bepaalde cellen in de testikels zijn aangetast, is de mutatie niet aantoonbaar in bloed- of speekselmonsters. Dit verklaart ook waarom de man zelf blijkbaar geen Li-Fraumeni-syndroom heeft. "Daarom is hij waarschijnlijk niet eens opgemerkt tijdens de anamnese en de routinematige diagnostiek. Dat is nou juist de crux van kiemcelmozaïeken", zegt Cichon.

Waarop houden dergelijke standaardcontroles nog meer betrekking? De eerste stap is altijd de kwaliteitscontrole van het beoogde donorsperma, zegt specialist in reproductiegeneeskunde Gideon Sartorius, expert in spermadonatie bij het fertiliteitscentrum Fertisuisse in Bazel en Olten. Slechts één op de tien mannen die zich aanmeldt, heeft voldoende sperma en voldoende vitaliteit. De normen zijn zeer streng om ervoor te zorgen dat er na het onnodig invriezen in vloeibare stikstof voldoende levensvatbare gameten overblijven voor een succesvolle bevruchting.

Pas als deze horde genomen is, volgen er tests om een ​​erfelijke aanleg uit te sluiten. "In Zwitserland of de meeste Europese landen zijn hier geen vaste eisen aan gesteld; de Zwitserse wet vereist simpelweg dat we ervoor zorgen dat er gezonde kinderen worden verwekt", aldus Sartorius.

In de praktijk is een grondige anamnese cruciaal, inclusief het doornemen van de persoonlijke medische voorgeschiedenis van de patiënt en mogelijke familiale aanleg. Indien dit het vermoeden van een erfelijke ziekte oproept, wordt dit direct onderzocht. Daarnaast wordt meestal een bloedonderzoek uitgevoerd en worden er tests uitgevoerd op ziekteverwekkers zoals hiv. Genetisch onderzoek beperkt zich tot relatief veel voorkomende ziekten zoals cystische fibrose of spinale musculaire atrofie, die recessief overerven.

Dergelijke recessieve aandoeningen komen pas aan het licht wanneer beide ouders een defecte kopie van het gen aan een kind doorgeven. Bij dragers met slechts één ziek gen blijft het defect verborgen en kan het daardoor vele generaties in de familiegeschiedenis overslaan.

Dominant overerfelijke ziekten zoals het TP53-gerelateerde Li-Fraumeni-syndroom komen daarentegen voor bij dragers met slechts één defect exemplaar. Dit maakt ze vrijwel onmogelijk te missen in de familiegeschiedenis – met de zeldzame uitzondering van een volledig nieuwe mutatie.

In het geval van de Deense spermadonor had dit met geen enkel realistisch testscenario kunnen worden vastgesteld, zo zijn de geïnterviewde experts het erover eens. Er is echter veel discussie onder experts over de mate waarin voorlopige tests voor mogelijke risicogenen zinvol kunnen worden uitgebreid. Theoretisch zijn er verschillende opties mogelijk, waaronder het sequencen van het volledige donorgenoom.

Sven Cichon noemt het idee van dergelijke uitgebreide tests zonder enig concreet bewijs van verdenking een "bodemloze put". "Hoe meer je test, hoe meer onduidelijke varianten je zult vinden, waarvan de relevantie voor de drager moeilijk te beoordelen is." En zijn collega Markus Nöthen van het Universitair Ziekenhuis Bonn verduidelijkt: "Uiteindelijk zou er geen enkele spermadonor meer overblijven."

Nöthen pleit echter zeker voor een redelijke uitbreiding van bestaande testen, bijvoorbeeld door genetische testen aan te bieden voor zowel donoren als ontvangers, om zo het mogelijke voorkomen van nog zeldzamere recessieve genvarianten te kunnen voorspellen.

Maar de zorgen gaan niet alleen over de enorme inspanning die nodig is om moeilijk te interpreteren testresultaten te verkrijgen. "Dit is ook een ethische vraag: moeten donoren gezonder zijn dan het gemiddelde van de bevolking? Dit raakt het gevoelige gebied van eugenetica", zegt Gideon Sartorius, specialist in reproductiegeneeskunde.

Er bestaat echter consensus over de vraag naar een strengere limiet voor het aantal kinderen dat door één donor wordt verwekt. In Zwitserland is het totale aantal nakomelingen al beperkt tot acht. De Europese Spermabank heeft daarentegen de limiet vastgesteld op 75 gezinnen die sperma van één donor mogen ontvangen. In dit specifieke geval leidde dit tot het grote aantal getroffen kinderen.