Die Struktur von tRNA-Molekülen untersucht durch Kryoelektronenmikroskopie

Polnischen Wissenschaftlern ist es erstmals gelungen, menschliche tRNA-Moleküle mithilfe der einzigartigen Technik der Kryoelektronenmikroskopie abzubilden. In ihren Studien bestimmten sie die Struktur der tRNA und den Einfluss der Anwesenheit eines modifizierten Nukleotids auf die Stabilität dieser Moleküle.

Die Strukturen von vier menschlichen tRNAs vor und nach der Einführung eines natürlich vorkommenden Pseudouridin-Nukleotids in ihre Sequenz wurden in einer Studie des Teams von Prof. Sebastian Glatt am Małopolska Centre of Biotechnology der Jagiellonen-Universität in Krakau vorgestellt. Die Arbeit entstand in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Janusz Bujnicki vom Internationalen Institut für Molekular- und Zellbiologie in Warschau und wissenschaftlichen Einrichtungen aus Großbritannien und Frankreich.

„Transfer-RNAs – tRNAs – sind eine Art von Ribonukleinsäure, die in jedem lebenden Organismus vorkommt. tRNAs sind essentielle Moleküle, die genetische Informationen in Proteine ​​übersetzen, was für alle lebenden Organismen von grundlegender Bedeutung ist. Wir kennen tRNAs seit der DNA, aber Strukturstudien an tRNAs waren aufgrund ihrer geringen Größe und ihrer komplexen Struktur eine Herausforderung“, erklärt Anna Biela, die Erstautorin der Studie.

Die Forscher zeigten die Strukturen jedes tRNA-Moleküls vor und nach der enzymvermittelten Pseudouridin-Insertion. Pseudouridin ist ein natürlich vorkommendes Nukleotid, das ein chemisches Isomer von Uridin ist: einem der vier Basisnukleotide, aus denen RNA besteht. Die Verwendung von Pseudouridin anstelle von Uridin wurde auch bei der Herstellung neuerer mRNA-Impfstoffe verwendet.

Es stellte sich heraus, dass das Vorhandensein dieser Modifikationen die Stabilität der Partikel erhöht, aber auch, wie von Wissenschaftlern vorhergesagt, lokale Strukturänderungen verursachen kann. „Diese Studie zeigt die signifikante Wirkung von Pseudouridin auf die Stabilität und Funktion von tRNA“, sagte Teamleiter Prof. Sebastian Glatt.

Die in der Arbeit veröffentlichten Ergebnisse zeigen außerdem, dass die Wirkung dieser Modifikation nicht nur von der Position abhängt, an der sie auftritt, sondern auch von der spezifischen tRNA. Eine derart detaillierte Analyse ermöglicht es uns zu verstehen, welche Positionen der tRNAs wichtig sind und potenzielle therapeutische Anwendungen haben.

„Unsere Erkenntnisse vertiefen nicht nur unser Wissen über die Auswirkungen von RNA-Modifikationen auf tRNA-Strukturen, sondern unterstreichen auch den potenziellen Einsatz modifizierter tRNAs für therapeutische Zwecke. Die Ergebnisse unserer Forschung können zur Entwicklung neuer RNA-basierter Therapien beitragen“, sagt Anna Biela.

Die Forscher analysierten tRNA mithilfe von Kryoelektronenmikroskopie, biophysikalischen Methoden und computergestützter Modellierung. Das Team von MIBMiK unter der Leitung von Prof. Janusz Bujnicki führte computergestützte Modellierungen und molekulardynamische Simulationen durch, dank derer die Wissenschaftler die Mechanismen der strukturellen Stabilität modifizierter tRNAs analysieren konnten.

„Diese Studie veranschaulicht die Leistungsfähigkeit computergestützter Modellierung bei der Interpretation von Kryo-EM-Karten mit niedriger und mittlerer Auflösung. Unsere Simulationen zeigen deutlich, wie Pseudouridin wichtige Interaktionen in tRNA-Strukturen stabilisiert und ebnen damit den Weg für zukünftige Analysen anderer RNA-Modifikationen“, schloss Co-Leitautor Prof. Janusz Bujnicki.

Die Studie wird im Artikel „Determining the effects of pseudouridine incorporation on human tRNAs“ beschrieben, der im EMBO Journal veröffentlicht wurde.

Karolina Duszczyk (PAP)

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