A demência de Alzheimer tem mais causas do que se pensava – este pode ser um motivo de esperança

Poucos medicamentos passam por um início tão conturbado. Inicialmente, a Agência Europeia de Medicamentos recusou-se a aprovar o novo medicamento para Alzheimer, o lecanemab. Os comitês da EMA haviam decidido, há um ano, que sua eficácia era muito fraca e o risco de efeitos colaterais perigosos era muito alto. O fabricante entrou com uma ação judicial e a agência cedeu. Mas então vários estados-membros da UE vetaram o medicamento, considerando-o muito caro.

Desde 1º de setembro, chegou a hora, pelo menos na Alemanha e na Áustria. Os últimos estados-membros da UE abandonaram sua resistência. Alemanha e Áustria são os dois primeiros países onde os pacientes podem ser tratados com o medicamento com anticorpos. Na Suíça, a espera é ainda maior. A revisão ainda está em andamento, explica a autoridade em medicamentos Swissmedic. Ela começou há dois anos.

"Do ponto de vista científico, o lecanemab é um avanço histórico", afirma Frank Jessen, diretor do Departamento de Psiquiatria e Psicoterapia do Hospital Universitário de Colônia. "Após 120 anos de pesquisa sobre o Alzheimer, conseguimos pela primeira vez intervir no processo da doença e retardar sua progressão."

No entanto, a atitude hesitante das autoridades reguladoras também deixa claro que o lecanemab é um começo, não uma cura milagrosa. Apenas 10 a 30% dos afetados são elegíveis para tratamento – e mesmo assim, apenas nos estágios iniciais da doença. Isso se deve a condições preexistentes e outros critérios de exclusão que aumentam ainda mais o risco de efeitos colaterais, como hemorragias ou inchaço cerebral: fatores de risco genéticos, bloqueios e calcificação das artérias cerebrais ou o uso de anticoagulantes, por exemplo.

E mesmo aqueles entre os sortudos não devem criar muitas expectativas. Em pacientes que receberam o medicamento em ensaios clínicos, o declínio no desempenho cognitivo foi reduzido em 30% após dezoito meses. Parece muito. Em termos concretos, porém, isso corresponde a apenas 0,45 pontos em uma escala de 18 pontos usada para avaliar funções como memória e resolução de problemas. No grupo placebo, o desempenho cognitivo piorou em 1,66 pontos, enquanto nos participantes do estudo tratados com lecanemab, foi de apenas 1,21 pontos.

Dependendo do curso da doença, isso ainda pode significar que os pacientes mantêm suas capacidades mentais por mais tempo. No entanto, o lecanemab foi testado há apenas dezoito meses. Portanto, ninguém pode afirmar se o efeito continuará após esse período. Ou, inversamente, se aumentará com o uso contínuo.

Uma coisa já está clara: o medicamento frustrou uma esperança: a de que os pesquisadores pudessem ter compreendido o gatilho para a doença de Alzheimer. Trinta anos atrás, cientistas propuseram a teoria sobre o desenvolvimento da doença que ainda é válida hoje: a chamada hipótese da cascata amiloide. Ela afirma que, inicialmente, um pequeno fragmento de proteína chamado beta-amiloide se acumula no cérebro e se aglomera, formando as chamadas placas amiloides.

À medida que as placas se espalham pelo cérebro, um segundo processo se inicia: uma proteína chamada tau se enreda em um número crescente de células nervosas. Essas estruturas emaranhadas acabam levando à morte das células. Eventualmente, os sintomas típicos da demência de Alzheimer se tornam perceptíveis. Estes incluem esquecimento, comprometimento da fala e desorientação.

Amiloide – tau – morte neuronal – declínio mental: Segundo a sabedoria popular, a doença se desenvolve ao longo dessa cascata. No entanto, não é tão simples assim, como pesquisadores suíços demonstraram recentemente. Eles investigaram o quão bem a hipótese amiloide descreve o curso da doença. Quanto mais um paciente progride nessa cascata, mais sintomas clínicos ele deve – de acordo com a hipótese – apresentar. No início da doença, quando as placas amiloides se formam, quase não há comprometimentos mentais perceptíveis. À medida que a tau se espalha no cérebro, a demência deve então progredir.

Mas não foi isso que os pesquisadores observaram em seus 256 participantes. Alguns dos participantes do teste apresentavam amiloide e tau abundantes no cérebro, mas praticamente não apresentavam sintomas. Por outro lado, em outros, a estrutura cerebral ainda estava relativamente intacta, mas eles já estavam em um estágio avançado de demência. "A biologia e os sintomas clínicos não estão tão fortemente relacionados", afirma o autor principal, Augusto Mendes, da Universidade de Genebra. "Apenas um terço dos pacientes apresentou sintomas clínicos como seria de se esperar das alterações patológicas correspondentes."

Até o momento, só podemos especular sobre as razões. Claramente, o processo da doença não segue um fluxograma. Fatores genéticos, clínicos e ambientais podem retardar ou acelerar o caminho para a demência de Alzheimer.

Por exemplo, indivíduos com aptidão cognitiva notável, apesar da presença de amiloide e tau no cérebro, podem ter uma maior capacidade de reserva cerebral. Isso significa que sua rede neural pode suportar mais danos antes de perder sua funcionalidade. Eles são capazes de recrutar substitutos quando ocorrem falhas. Está bem documentado que pessoas com alto nível de educação ou alta atividade cognitiva apresentam sintomas relativamente tarde quando seus cérebros são destruídos pela doença de Alzheimer.

Por outro lado, em indivíduos cujo desempenho cognitivo é pior do que o esperado com base na distribuição amiloide e tau, processos adicionais de promoção da doença provavelmente estão em jogo. Possíveis causas incluem microinfartos causados ​​por vasos sanguíneos calcificados ou processos inflamatórios e depósitos de proteínas, que são, na verdade, típicos de outras doenças neurodegenerativas.

Por exemplo, corpos de Lewy contendo uma proteína chamada α-sinucleína são frequentemente encontrados nas células nervosas de pacientes com Alzheimer. Esses aglomerados de proteínas provavelmente causam morte celular na doença de Parkinson. Alguns pesquisadores acreditam que eles podem desempenhar um papel semelhante no cérebro de pacientes com Alzheimer, onde promovem ainda mais o declínio cognitivo.

De fato, um estudo recente mostra que, além da amiloide e da tau, uma série de outras alterações cerebrais podem contribuir para a demência de Alzheimer. "Os medicamentos antiamiloides atuais podem ter eficácia limitada porque atuam apenas em uma pequena parte da biologia subjacente à doença", afirma o neuropsicólogo Mendes, de Genebra.

Frank Jessen está convencido de que efeitos mais fortes seriam possíveis com anticorpos anti-amiloides como o lecanemab se os pacientes fossem tratados mais cedo, antes que a tau se espalhe pelo cérebro. No entanto, ele também suspeita que haverá um limite. "Talvez seja possível aumentar o atraso de 30% na progressão para 40% com anticorpos ainda mais eficazes, mas em algum momento, isso vai parar", diz ele. "A demência de Alzheimer é uma doença complexa. A simples remoção do amiloide não a interromperá, especialmente se os sintomas já estiverem presentes."

No entanto, as outras alterações patológicas são difíceis de detectar hoje em dia. Os testes usados ​​para detectar corpos de Lewy, por exemplo, ainda não estão amplamente disponíveis. "No entanto, o campo é muito dinâmico; nos próximos anos, o diagnóstico e o tratamento do Alzheimer poderão se tornar muito mais sofisticados", acredita Frank Jessen.

Em sua opinião, estamos no início de uma nova era em que cada vez mais mecanismos neurodegenerativos destrutivos podem ser detectados e tratados precocemente. No entanto, isso requer medicamentos adicionais que atuem, por exemplo, contra corpos tau ou corpos de Lewy. "Hoje, temos anticorpos anti-amiloides. Em algum momento, também poderá haver medicamentos anti-tau e anti-α-sinucleína", diz Jessen. Graças a essas terapias combinadas, ele acredita que o tratamento da doença de Alzheimer deve continuar a melhorar.

Nossa compreensão do Alzheimer está evoluindo. Uma coisa é clara: a doença é muito mais do que apenas amiloide. Existe uma rede complexa de outros fatores que podem acelerar ou retardar o declínio cognitivo. Descobrir como eles interagem para retardar a progressão dos sintomas o máximo possível será o maior desafio dos próximos anos.

Um artigo do « NZZ am Sonntag »